Rekombinant ve Plazma Kaynaklı Faktör Konsantreleri

Yurdumuzda faktör konsantrelerinin piyasaya çıkması ve hemofili hastalarında kullanılabilmesi 1980’li yılların başındaki serbest piyasa ekonomisi ve ilaç ithalatının kolaylaştırıldığı dönemde başlamıştır. 15 yıllık bir geçmişi olması nedeniyle bu imkândan faydalanamayan yaşı 15 den büyük olan Türk hemofili hastalarının hemen, hemen büyük bir çoğunluğunda farklı oranlarda eklem sakatlığı mevcuttur. Yurdumuzdaki hemofili hastalarının günümüzde % 90’ının sosyal güvencesi vardır ve gerektiğinde hastane şartlarında faktör alabilme şanslarına kavuşmuşlardır. Ancak söz konusu yüz güldürücü tabloya ancak son 3-5 yılda ulaşabildiğimiz unutulmamalıdır. Son yıllarda hematolog sayısının hızla artarak yurdun dört bir yanındaki Anadolu Üniversitelerinde hizmet vermeleri ile hemofili hastalarımızın kaderi olarak bildikleri sakatlık tablosu değişmeye başlamıştır. Bununla birlikte ülkemizde farklı tipte sosyal güvence kurumlarına sahip olan hemofili hastalarının aynı kalitede hizmet aldıkları söz edilemez. Bundan 10 yıl önce, ülkemizdeki hemofili hastalarının önceliği acil ve ciddi kanamalarda tedavi amacıyla kullanmaları gereken faktöre ulaşabilmekti. Artık günümüzde önemli bir çoğunluk bu imkâna kavuşmuş olup küçümsenmeyecek sayıda çocuk ve genç hemofili hastası da “profilaksi” imkanından faydalanabilmektedir. Bunca yıldır hastalarımızda kullandığımız plazma kaynaklı faktör konsantrelerinden çok faydalandığımızı, hastalarımızın ciddi ve sakat bırakıcı birçok kanamasının tedavi edildiğini, eski yıllarda akla bile gelmeyecek düzeyde operasyonun bu hastalarda yapılabildiğini üstelikte viral bulaş açısından oldukça emniyetli olduğunu söyleyebiliriz. Ege Hemofili Merkezinin deneyimlerine göz attığımızda son 10 yılda plazma kaynaklı ithal faktör kullanılan 100’den fazla hemofili hastasının hiçbirine Parvovirus hariç tutulursa virüs bulaşmadığı dikkat çekicidir. Buna karşın aynı merkezde daha önceki yıllarda tedavilerinde TDP kullanan hastaların yaklaşık 1/3’ünde kronik hepatit-C saptanması hala bu yetersiz ve sakıncalı tedavi şeklini uygulayan hekimlere bir ders olması açısından önem taşımaktadır. Aynı merkezin plazma kaynaklı ürün kullanımı ile inhibitör gelişme prevalansının % 16, insi dansının % 4 olduğu hatırlandığında söz konusu faktör konsantrelerinin etkin olması yanısıra güvenilir de oldukları izlenmektedir. Ancak günümüzde Batı ülkelerinde rekombinant faktör konsantreleri uygulanması oranı %90’ı aşmış durumdadır. Rekombinant ürünler ile sağlanan deneyim 10 yılı aşmış ve pazar paylarında üst dilimlere ulaşmıştır. Batı ülkeleri 1980’li yılların başında yaşadıkları AIDS faciasını ve 2000’li yıllarının hemen öncesindeki Deli dana hastalığı korkusu nedeniyle plazma kaynaklı faktörlerden rekombinant faktörlere hızlı bir geçiş yapmaktadırlar. Bu geçiş döneminde rekombinant faktörler açısından tek olumsuz nokta inhibitör gelişme sıklığının artmış olmasıdır.  Dünya ilaç piyasasında en az 10 yıldır başarıyla kullanılan rekombinant FVIII ve FIX konsantreleri hakkında ayrıntılı bilgi verilmiştir. Son yıllarda Kore’de Green Cross’un yeni bir FVIII konsantresi , Japonya’da ise bir Japon firması rekombinant FVII+FX kombinasyonu üretmek için çalışmalar yapmaktadır. Türkiye’de ise Rekombinant faktörlere (Recombinate ve Kogenate-FS) 2006 yılında Sağlık Bakanlığı ruhsat verilmesine rağmen 2007 yılında BUT sorunları nedeniyle Türk hemofili hastalarında kullanılamamaktadır.

Inhibitör Sorunu ve Hemofili Kakımındaki Önemi

Güncel viral inaktivasyon metotlarının plazma kaynaklı faktör konsantrelerinde yaygın olarak uygulanması ve son yıllarda uygulamaya giren rekombinant faktör konsantreleri sayesinde Hemofili tedavisinin “en sık” rastlanan ve “en ciddi” komplikasyonu inhibitör gelişimi olarak değerlendirilmektedir. Tedavi amacıyla uygulanan faktör konsantresini inaktive eden blokan antikorlar nedeniyle kanamanın durdurulması zorlaşmakta hatta imkânsızlaşmaktadır. Bu durumda hastaları hayata bağlayan faktör konsantreleri etkisiz kaldığından özel inhibitör ilaçları kullanmak gerekmektedir. İnhibitörlü olgularda sanıldığının aksine kanama sıklığı artmamaktadır. Ağır bir hemofili hastasında ortalama 2 ayda bir ciddi ve tedavi gerektiren hemartroz olmaktadır. İnhibitör gelişen hemofili hastalarında da benzer sıklıkta hemartroz gelişmektedir. İnhibitör gelişen hastalardaki temel sorun hemostazın sağlanmasında önemli zorluklar yaşanmasıdır. Bu zorluklar hem hastada sakatlık gelişme riskini arttırmakta, hastanın hayat kalitesini düşürmekte hem de tedavi maliyetini inanılmaz düzeyde arttırmaktadır. Türkiye marketinde inhibitör tedavisinde kullanılan 2 ürün de mevcuttur (NovoSeven ve FEIBA).

 

Radyoizotop Sinovektomi'nin Hemofili Tedavisindeki Yeri

Hemofili hastalığında erken çocukluk yaşlarında başlayan ve yineleyen eklem içi kanamalar ileri yaşlarda ciddi eklem sakatlıklarıyla karşımıza çıkmaktadır. Özellikle faktör düzeyi <%2 olan ağır hemofili A ve B hastalarının en önemli kronik sorunu “kronik hemofilik artropati” şeklinde adlandırılan kalıcı eklem patolojisidir. Hemofili Hastalarındaki eklem patolojilerinin tam olarak önlenmesinin tek yolu uzun süreli primer profilaksi uygulamasıdır. Episodik olarak yani kanama olduktan sonra yapılan faktör uygulamalarının eklem patolojisinin gelişmesini yeterince önleyemediği açıkça gösterilmiştir. Yurdumuzda hemofili hastalarının sosyal güvence sorunu ve güvencesi olanların da çoğunu kapsayan kısıtlı olarak faktör konsantresi uygulaması nedeniyle hemofilili hasta çocuklarımızda daha erken yaşlarda bile hemofilik artropati gelişmektedir. Primer profilaksi Türkiye’de son 10 yıldır oldukça kısıtlı olarak uygulanmaktadır ama söz konusu uygulamayla az sayıda hastada da olsa Batı ülkeleri Düzeyinde sekelsiz bir eklem koruması elde edilebilmiştir. Yineleyen eklem kanamalarının erken dönemde ve yeterince faktör konsantresiyle tedavi edilmesi büyük önem taşımaktadır. Türkiye’de kullanımın güvenceli hastalarda bile kısıtlı olması nedeniyle yineleyen kanamalar sonrası “kronik sinovitis” olayı gelişmesi sıklıkla rastlanmaktadır. Sinovit olayı progresif artropati açısından kritik noktadır. Çünkü sinovyal dokudan salgılanan birçok mediatör kıkırdak ve eklem harabiyetini hızlandırmaktadır. Bu aşamadan sonra Sinovit tedavi edilemediği takdirde çok genç yaşta bile kalıcı eklem sakatlığı kaçınılmaz olacaktır. Sinovit tedavisinde tıbbi tedavi seçenekleri oldukça sınırlıdır. Benzer kronik Sinovit tablosuyla kalıcı sakatlık oluşturan Romatoid Arterit hastalarında 50 yıldır uygulanan “radyoaktif sinovektomi” tedavisinden elde edilen deneyimlerin hemofili sahasındaki uygulamaları ile elde edilen sonuçlarla 2000 yılından itibaren çok güncel bir tedavi sekli olarak tanıtılmaya başlamıştır. Artık bilimsel dergilerde çocukluk yaşlara kadar inerek kronik sinovitli hemofili hastalarında eklem içi radyoizotop madde uygulaması ile çok başarılı uzun dönem takipli çalışmalar bildirilmektedir: Çocuğun yaşı kaç olursa olsun kronik Sinovit mevcutsa rahatlıkla uygulanabilmektedir. Radyoizotop Sinovektomi, Radyoaktif Sinovektomi, Radyonüklid Sinovektomi ve Radyoizotop Sinovyortezis terimleri birbirleri yerine kullanılmaktadır. İşlemin temel mantığı eklem içi “sinovyal aralığa “radyoaktif izotop” enjekte ederek sık kanamalara neden olan frajil ve hipertrofik durumdaki sinovyal dokunun belli bir süreçte fibrozise uğratılmasıdır. Eklem patolojisine götüren kıkırdak yıkımına yol açan çeşitli enzimlerin salgılandığı kaynak sinovyal doku ve sıvısı olduğundan söz konusu bölgenin fibrozise uğratılması tedavide primer etkili olmaktadır. Önceki yıllarda romatoid arteritten elde edilen deneyimler hemofili hastalarında kullanılırken sadece erişkin hastalarda uygulama alanı bulabilmişti. Hâlbuki zaten artropatisi ileri düzeye erişmiş erişkin hastalarda radyoizotop uygulamasının yeterince etkin olması olası değildi. Son 10 yılda elde edilen deneyimler, etkinlik ve güvenirlik çalışmaları ile 10 yaşın altındaki çocuklarda çok daha etkin ve güvenilir bir tedavi şekli olduğu kanıtlanmıştır. Böylece ilk kez 30 yıl önce hemofili hastalarına uygulamaya başlanan bu benzersiz yöntem artık dünya çapında bir önem kazanmıştır. Radyoaktif ajan olarak Batı Avrupa ülkelerinde İtriyum 90 ve Rhenium 186 kullanılmaktadır. Kullanılan İzotop maddelerin oldukça güvenilir ve emniyetli oldukları gösterilmiştir. Yurdumuzda ise çok sayıda merkezde başarılı uygulamalar yapılmaktadır. Bu merkezler Uygulama sayısı açısından sıralandığında Ege Üniversitesi ön sıradadır. Söz konusu merkezde 2007 yılı itibarıyla tam 206 ekleme radyoizotop sinovektomi işlemi yapılmıştır.

Hemofili Tedavisi Olmayan Bir Hastalık Değildir!

Yanlış bilindiği aksine hemofili hastalığı “tedavi edilebilen” bir hastalıktır. Nesilden, nesile aktarılan ve hayat boyu süren bir kanama eğilimi olması ve kanamalarla hayatın kaybedilebileceği gerçeği ve gelişebilecek yüksek sakatlık oranlarının bile uygun tedavi yaklaşımlarıyla üstesinden gelinebilmektedir. Hemofili hastalarına hep söylediğimiz bir cümle vardır: “Faktör uygulaması hemofili hastaları için hayat suyudur”. Gerçekten de kanamaların gerek korunmasında gerek tedavisinde uygun doz ve sürede faktör kullanımı söz konusu olduğunda hemofili hastaları da sağlıklı akranları gibi normal hayat sürebilirler. Ancak bunun için hemofili hastasının ve ailesinin bilinçli olması ve ülkemiz koşullarında “sosyal güvencesinin olması” zorunludur. Hemofili hastalığının genetik bir hastalık olması nedeniyle radikal tedavisinin gelecekte başarıya ulaşması beklenen “gen tedavisi” olacağı kuşkusuzdur. Ancak X kromozomundaki mutasyon nedeniyle defektif veya yetersiz FVIII proteinine sahip bu hastalarda gerektiğinde bu açığın dışardan verilecek faktör konsantreleri ile kapatılması zor değildir. Son yıllarda inhibitör tedavisinde ulaşılan aşamalar sayesinde de inhibitörlü hastaların kendilerine uygun spesifik faktör konsantreleri (rFVIIa ve APCC) kullanmalarıyla sorunlarının üstesinden gelmeleri mümkün olabilmektedir

Hemofilide Multidisipliner Yaklaşımın Önemi

Hemofili hastalarının bizzat kendilerinin “bir hekim kadar kendi hastalıklarını tanımaları” ve “bir hemşire gibi gerektiğinde kendilerine intra-venöz infüzyon yapabilmeleri” bu hastalıkla baş edebilmenin kilit noktasını oluşturmaktadır. Bu nedenle hemofili hastalarının sıradan bir hastanede uzman olmayan kişiler tarafından takip ve tedavi edilmeleri kesinlikle uygun değildir. Gelişmiş ülkelerde “Hemofili Merkezleri” hemofili hastalarının takip ve tedavisinde olduğu kadar hemofili hastaları ve aileleri yanında konuyla ilgili sağlık personelinin eğitimini sağlamak açısından büyük önem taşımaktadır. Hemofili hastalarında hematolog yani kan hastalıkları uzmanının rolü çok önemli olmasına karşın muti disipliner bir yaklaşım gerektiren hemofili bakımında her uzmanlık dalının hayati önemi vardır. Hematoloji yanında Ortopedi ve Fizik Tedavi disiplini hemofili bakımı açısından çekirdek grubu oluşturmaktadır. Son yıllarda ön plana çıkan Radyoizotop Sinovektomi tedavisi nedeniyle Nükleer Tıp uzmanları da hemofili ailesine katılmışlardır. Hemofili hemşiresi hemofili hastası ve yakınlarıyla en uzun süre muhatap olan sağlık personeli olması nedeniyle takip ve tedavi yanı sıra self infüzyon eğitimi vermesi açısından da ciddi önem taşımaktadır. Hemofili hastalarının hemofili merkezi fonksiyonu yürüten bölgesel hastanelerde takip ve tedavi olmasında büyük yararlar vardır. Konu hakkında deneyimli hekim ve sağlık personelinin tedaviyi üstlenmesiyle tedavi maliyeti de sakatlık oranı da azalacaktır

 

Kaynak:

Thd